• 第三代ADC有望增加治療範圍

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    第三代ADC有望增加治療範圍

      與第二代ADC有關的上述問題加速了第三代ADC的推出。為了確保具有明確DAR的均質ADC,現在正著重於特定位置的綴合,與此同時,有效載荷武器庫的擴大(包括具有新穎作用方式和更寬動態細胞??毒性範圍的藥物)也正是如此。位點特異性結合技術的廣度包括通過引入氨基酸或通過糖基化加合物的化學-酶結合。但是,其中一些方法中對mAb進行重新設計的需求可能會影響開發時間肺腺癌 治療

      在戰略位置(的ThioMab)單個半胱氨酸殘基的位點特異性引入是起始塊生成的ADC,兩個DAR具有改進的安全性和有效性的維護的第一出來,用具有較高的DAR [傳統綴合的ADC相比。至關重要的是,共軛位點溶劑的可及性和接頭的穩定性與中等可及性的位點呈負相關,這歸因於穩定性的提高,顯示出更好的體內功效和安全性,突出了最佳位點選擇的重要性。無需mAb工程的替代策略包括ThioBridge方法。減少鏈間二硫化物(每mAb四個),並與摻入橋中的藥物重橋,生成具有DAR 4的近乎均質的ADC,並提高血清穩定性。為了引入非天然氨基酸(例如對乙酰基苯丙氨酸或天然存在的硒代半胱氨酸)進行藥物偶聯,使用琥珀色終止密碼子的生物正交化學是另一種針對位點的策略。

      最後,正在探索結合策略性放置的序列標籤或聚醣的酶促藥物結合。甲酰甘氨酸生成酶將CXPXR序列標籤中的半胱氨酸轉化為帶有反應性醛基的甲酰甘氨酸(SMARTag?)。另一種方法是使用微生物轉穀氨酰胺酶和XLLQGX序列標籤將穀氨酰胺側鏈交聯成遊離胺(TG-ADC?)。該方法的改進包括在去糖基化之後利用在位置295和/或297處的天然存在的穀氨酰胺殘基(通過N至Q取代)。去糖基化的需要被均一的DAR 4抵消,與常規結合的ADC相比,等效功效和體內藥代動力學(PK)和治療指數的提高[9 ]。細菌分選酶活性與羧基末端LPETG識別基序和五甘氨酸連接的藥物相結合,導致了帶有DAR 2(SMAC-TAG TM)的同質標記ADC 。糖基轉移酶與正在開發的酶結合在一起,以便在位置297摻入反應性基團(例如6-硫代岩藻糖)。

      現場特異性ADC與均質DAR與隨機共軛ADC的臨床前比較顯示,在評估SAR為2的情況下,功效和PK參數相似。相反,在達到4:1的位點特異性DAR ADC綴合,導致了優異的PK和效力與隨機偶聯ADC 。最近,通過精心管理藥物-連接基疏水性,甚至獲得了更高的均質載藥量(DAR 8)和更高的功效[。至關重要的是,這是否將在臨床上實現更廣泛的治療指標前景尚待評估第三代標靶藥

      同時,人們正在繼續努力開發具有新穎作用方式的有效載荷,重點是對不擴散癌細胞具有活性的藥物,以擴大靶標區域以包括腫瘤起始細胞(TIC)並克服耐藥性。發展最快的是吡咯並苯二氮卓(PBD),它是天然三環抗生素的衍生物,可形成鏈間交聯或烷基化單個DNA鏈,從而使(亞)皮摩爾EC 50引起細胞死亡。目前,有四個含PBD的ADC正在接受臨床評估,與含二亞胺的交聯PBD相比,含吲哚基PBD的烷基化單亞胺比二亞胺的交聯性更好,後者的表現為遲發性骨髓抑制和血液DLT。臨床上,最近顯示含PBD的ADC SC16LD6.5可在體內消除肺神經內分泌TIC 。含有拓撲異構酶抑製劑(例如SN-38(具有增強活性的伊立替康代謝物))的ADC也已取得了顯著進展,目前正在臨床評估中。有趣的是,IMCU-132的平均DAR為7.6,並且連接子相對不穩定,儘管DLT是嗜中性白血球減少症,但並未表現出明顯的有害PK效應[ 16]。與細胞週期無關的活性的其他有效載荷包括多卡米星其中後者的最近被用於目標的TIC在結腸癌]和蒽環類(奈莫柔比星和其更有效的代謝物PNU-159682),(NMS818)和,關鍵是,已顯示出克服對微管靶向化合物的抵抗力(NMS249)。最後,值得注意的是α-amanitin(一種來自鵝膏菌的雙環八肽),因為這種RNA聚合酶II抑製劑構成了一種非DNA靶向藥物,以ADC形式導致了有效的臨床前抗腫瘤功效。有效載荷的擴展陣列引入了組合戰鬥部ADC的可能性。

    其他:

    非小細胞肺癌的化學療法

     

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